DESCUBRIMIENTO CONTRA EL CANCER DE MAMA

AVANCE CIENTIFICO CONTRA EL CANCER DE MAMA Y LA METASTASIS

El Dr. Julián Gómez-Cambronero, Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Wright State University de Ohio (EE.UU.), ha encontrado una proteína (PLD) que es fundamental para el desarrollo de los tumores de mama y metástasis de pulmón en modelos animales. 

También ha demostrado que dos nuevos inhibidores químicos son capaces de evitar tanto el crecimiento del tumor y la formación de metástasis en un 70%. Estos hallazgos del científico manzanareño en la investigación contra el cáncer han sido publicados en el Journal “Oncogene”, miembro del prestigioso Nature Publishing Group.

Julian G. Cambronero, Ph.D.

- Profesor de Bioquímica y Biología Molecular

- Director del Curso de Hematología

- Boonshoft Escuela de Medicina

- Universidad Estatal de Wright

Miembros de Laboratorio:

-Karen Henkels (investigador asociado)

-Madhu Mahankali (estudiante de doctorado)

-Lobna Elkhadragy (estudiante de doctorado)

-Ramya Ganesan (estudiante M.S.)

-Samuel Frank (en biología)

-Francis Speranza (tesis de honores)

-Qi (Melissa) Vosotros (estudiante M.S.)

-Matt Brown (estudiante M.S.)

-Brian Stodsgill (rotación Ph.D.)

Colaboradores:

-Gerald Alter, Ph.D. (Universidad Estatal de Wright, OH)

-Dianne Cox, Ph.D. (Albert Einstein College of Medicine, Nueva York)

-Mary C. Dinauer, Ph.D. (Universidad de Washington en St. Louis, MO)

-Joel Sawnson, Ph.D. (University of Michigan Medical School, MI)

-Gregory Stahl, Ph.D. (Escuela de Medicina de Harvard, MA)

Alumnos:

Douglas José, Tameka Hayes, Yu-Hua Shang, Jeff Horn, Brooke Andrews, Jason Lehman, Jeff Taylor, Kara Duffy, Amy Price, George Auzani, Laurie Bromagen, Amy Dugan, Stephanie Carter, Kristina Bond, Isabel Campos, Kelly Robins, Tricia Frye, Stacy McMahon, Valerio Barauna, Mauricio Di Fulvio, Jennifer Hollyfield, Nicholas Lehman, Nick McCray, Marzena Buzanowska, Xiao Li, Farnaz Tabatabaian, Hong-Juan (Floria) Peng, Marium Husan, Kathleen Frondorf, Allissa Blystone, Kevin Daughtery , Katie Knapek, Jennalie Post, Erin Lintz, Steven Short, Terry Farkaly, Nathaniel Hatton.

Resumen de la investigación

Nuestro laboratorio estudia las bases moleculares de la migración celular durante la inflamación y metastasischemotaxis

La inflamación

Se estudian las bases moleculares de la migración celular tratando de entender qué causa el comportamiento anormal de células altamente móviles. Una clase de tales células son las células blancas de la sangre (leucocitos, tales como neutrófilos y macrófagos). En los seres humanos y otros mamíferos, los leucocitos que circulan libremente en la sangre migran a una herida abierta que nos defenderse contra una infección de los gérmenes. Esta es una función vital y deseable del organismo.

Sin embargo, en otros casos, los leucocitos llegan en gran número en el lugar equivocado en el momento equivocado. Tal es el caso que sigue a un ataque al corazón. En el estado llamado "lesión por isquemia-reperfusión," si el flujo sanguíneo se restablece después del ataque, luego los leucocitos son reclutados en el corazón, donde pueden causar un gran daño en el tejido sano, haciendo la situación aún peor que cuando empezó.

Cáncer

Otro aspecto de la migración celular que tiene implicaciones patológicas claras y es importante en la metástasis del cáncer. Las células cancerosas se escapan del tumor inicial cuando el tumor alcanza un determinado tamaño, se convierta en invasora y muy móviles, y que entre en la circulación sistémica por llegar a un vaso capilar o linfático cercano. Son transportados a otras partes del cuerpo para iniciar nuevas colonias cáncer. Estamos aplicando nuestros conocimientos adquiridos en el estudio de la quimiotaxis de leucocitos a la migración y la invasión de los tejidos de las células de cáncer de mama, ya que en la transición epitelio-mesenquimal que se conviertan en ameboide, flotante y de gran movilidad como ellos.

Inhibidores

Hemos descubierto una variedad de moléculas de señalización que incluyen tirosina quinasas (JAK3 y los Fes oncogenes), pequeñas GTPasas (como Rac2) y lipasas (fosfolipasa D) que son cruciales para controlar el proceso intracelular de la migración celular. Nuestra idea es idear maneras de apuntar esas vías de señalización con compuestos químicos específicos (inhibidores), lo que podría impedir que las células del cáncer de mama metastásico o descarrilar leucocitos de dañar el corazón.

Las vías de señalización. A nivel molecular, estamos aclarando las células vías de señalización en una red cada vez más amplia en la que PLD2 ha vuelto a participar. Hay asociaciones proteína-proteína de PLD2 con proteínas Rac y móviles (WASP) o tirosina quinasas. Estas moléculas de señalización son interdependientes: si se quita uno, el otro se verán afectados. Es muy difícil de separar las redes extensas que están tan estrechamente vinculados, pero hemos dado pasos importantes en la aclaración de estas nuevas vías.

Los destinatarios moléculas de señalización celular de los estudios actuales son: la mTOR quinasa, S6K, JAK3 y FES productos de oncogenes, la GTPasas Rho y Rac2 y su GEF de, los Grb2 proteínas SH2/SH3-bearing; WASP, la actina y la Arp2 / 3 proteínas móviles; y humanos PLD1 y PLD2.

Técnicas

El equipo del Dr. Cambronero utiliza métodos de biología molecular y celular, tales como en la diferenciación in vitro de células progenitoras de la médula ósea, la transducción génica, transgénicos en los modelos in vivo, inmunofluorescencia, microscopía confocal y FRET, la clonación de ADN de quimeras fluorescentes, análisis de la expresión génica cuantitativa de RT -PCR, mutagénesis dirigida, silenciamiento de ARN, y proteómica metodologías.

Financiación

 La financiación para el laboratorio del Dr. Cambronero está siendo prestado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH)-Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre (NHBLI), la American Heart Association (Gran Capítulo Ríos), la Sociedad Americana del Cáncer (ACS), la Junta de Regentes de Ohio y la Escuela de Medicina Boonshoft.

Principales logros de investigación

El descubrimiento de la primera vez que un factor de crecimiento hematopoyético (GM-CSF) juega un papel fundamental como un quimioatrayente para los neutrófilos que implican fosforilación S6K ribosómico. La importancia es que el GM-CSF promueve la curación de heridas locales (J Immunol 2003; FEBS Lett 2003).

El descubrimiento de una nueva cooperación molecular de los mecanismos de señalización celular: Dual fosforilación de S6K por MAPK-mTOR en los objetivos de aminoácidos diferentes (Horn et al, J Biol Chem 2003). Un segundo mensajero (ácido fosfatídico, PA) que sirve como un nexo para reunir moléculas de actividades dispares (fosfolipasa PLD y quinasa S6K) (Lehman et al, FASEB J 2007). Fuimos más allá de descubrir que PA, como producto del metabolismo bacteriano, es un quimioatrayente para los neutrófilos, y hemos descubierto su mecanismo de acción (Frondorf et al, J Biol Chem 2010), lo que explica la ventaja de leucocitos en un host microbio inmunológico interacción.

El descubrimiento de la primera vez que un PLD tecla tiene una función previamente desconocida: la de regulación de la migración de células de leucocitos, que desempeña un papel durante la respuesta inflamatoria (Lehman et al, Blood 2006).

El descubrimiento de una molécula reguladora novela de PLD, Grb2, que por primera vez se ha implicado en la señalización de PLD2. Grb2 a través de su dominio SH2 a su vez se une a Sos (DiFulvio e tal, Oncogene 2006). El reconocimiento de que los mutantes PLD en SH2 sitios objetivo, afectan a la síntesis de ADN (J Mol Biol 2007) y PI3K/Akt movilización (Señalización Celular 2008). La nueva interacción PLD2-Grb2-Sos se ha destacado en "News and Views" Hancok, JF (2007) "PA promovido a Gerente de" Nature Cell Biology, 9, 615-17 (véase más adelante).

PLDP

Nuestro laboratorio ha descubierto los mecanismos moleculares exactos de activación de la señalización de PLD2 molécula y los sitios exactos de interacción con otras moléculas. Esto implica su PH y dominios reguladores PX, JAK3, Src, EGR tirosina quinasas y GTPasas (Rac2) (Henkels et al, Mol Cell Biol 2010; Tabatabaian et al, J. Biol. Chem. 2010; Peng et al, J. Biol. Chem. 2011; Peng et al, Mol Cell Biol 2011). La implicación de esta regulación precisa con rodamientos sobre la migración de leucocitos / inflamación. Además, se ha implicado por primera vez la acción combinada de JAK3/PLD2 en Y415 residuo, que podría ser una nueva diana para inhibir la invasión de células de células de cáncer de mama altamente metastásicas (Henkels et al, J Mol Biol 2011).

Hemos aclarado la regulación transcripcional de lipasas y quinasas mTOR/S6K durante la diferenciación de las células proleukemic descubriendo que mTOR mantiene PLD bajo la represión transcripcional (Tabatabaian et al, J Biol Chem 2009).

Además, hemos demostrado que PLD acorta el tiempo de diferenciación de las células se conviertan en los neutrófilos maduros. El logro de un tiempo más corto es altamente beneficioso para el tratamiento de inducción de pacientes con leucemia mielocítica aguda (DiFulvio et al, J. Biol. Chem. 2011).

Hemos demostrado cómo PLD recluta a la proteína de la motilidad "WASP" a la membrana celular se acumula en nacientes tazas fagocíticas, su análisis y la posterior activación, lo que nos ha permitido explicar el mecanismo molecular inicial de la fagocitosis de los macrófagos (Kantonen et al, Mol Cell Biol 2011).

Hemos proporcionado la evidencia innovadora que demuestra por primera vez que una fosfolipasa puede actuar como un factor de intercambio de GTPasa (FMAM), el primero de su clase (Mahankali et al, PNAS 2011), y han descubierto el sitio catalítico de la actividad enzimática ( Mahankali et al, JOCES, 2013, Ye en el, JBC, 2013).

Breve Biografía

 Dr. Julian G. Cambronero

Lugar de nacimiento:

Manzanares-Ciudad Real "España"

Dr. Julián Gómez-Cambronero recibió su Ph.D. (Cum laude) en Bioquímica / Inmunología en la Universidad Complutense (Madrid, España) en 1986 bajo los Dres. M. Sánchez Crespo y la dirección de J. M. Mato. Luego se mudó a los Estados Unidos y completó su formación en Biología Celular como becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. RI Sha'afi en el Departamento de Fisiología de la Universidad de Connecticut Health Center, y con el fallecido Dr. EL Becker. 

De 1991 a 1995 formó parte del cuerpo docente de la Universidad de Connecticut, en primer lugar, y como Instructor y luego como Asistente de Profesor de Investigación. En 1995 se trasladó al Departamento de Fisiología y Biofísica de la Universidad Estatal Wright, presidido por el Dr. PK Lauf, de aceptar una posición Profesorado Ayudante tenure-track, y fue promovido a profesor asociado en 2000 y profesor titular en 2004. Está casado con Teresa Madrid y tiene dos hijos, David y Julia.

Miembro del programa de postgrado

Como parte de la facultad de posgrado y como profesor de tesis calificada, que participa en las siguientes áreas de concentración de Biomedical Sciences Ph.D. Programa: Biología Celular y Fisiología, Inmunología y Bioquímica y Biología Molecular. También participa en la Maestría en Ciencias en Fisiología y Programa de Neurociencias y la Maestría en Ciencias en Microbiología e Inmunología del programa. Sus conferencias formales incluyen una "Introducción a la Hematología" para estudiantes de medicina de primer año en el equipo enseñó Molecular, Celular y del curso de Biología del tejido; "Bases Moleculares de la Leukemia and Lymphoma" para estudiantes de medicina de segundo año, y "Transducción de la señal / Molecular Endocrinología y Fisiología de la Sangre "del Biomedical Sciences Ph.D. Programa. Él es director del curso de "Hematología" para la Escuela Boonshoft de Medicina y fue director del curso de "Señalización Molecular y Celular" para el Biomedical Sciences Ph.D. Programa.

Honores y premios

Cambronero es miembro de la Sociedad Americana de Bioquímica y Biología Molecular de la Sociedad Americana de Hematología y la Sociedad para la Biología de Leucocitos. Formó parte de la Sociedad de Leucemia de América (LSA) Northern Connecticut Capítulo Transmisiones en 1990, fue finalista para el Premio Nacional de Jóvenes Investigadores de la Sociedad para la Biología de Leucocitos (SLB) en 1992, recibió el Premio de Investigación de Nueva Investigador de la Investigación Médica Donaghue Fundación en 1992, fue elegido como científico experto a cargo de la Junta de Escuelas Públicas Farmington, Connecticut, para evaluar el plan de estudios de la ciencia en 1994, fue objeto de un registro biográfico de los hombres y las mujeres de directorio de la Ciencia en 1995 América, recibió las fronteras de Fisiología Premio Nacional de Investigación de la American Physiological Society (APS) en 1996, fue reconocido con la ESTRELLAS 

Académico Premio al Servicio Distinguido por la Universidad de Ohio en 1998, recibió el Premio al Logro "Sembrador" Profesionales de la Ciudad de Manzanares (CR), España, en 2004, y recibió el Logro Sobresaliente en Educación Médica y el Premio de Investigación de la Academia de Medicina de Dayton en 2007. Fue nombrado Profesor Honorario de la Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China, en 2012.

Financiación y publicaciones académicas

El Dr. Cambronero ha recibido financiación de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, NHLBI), la Sociedad Americana del Cáncer (ACS), la American Heart Association (Programa Nacional), la Sociedad Fisiológica Americana, la Junta de Regentes de Ohio, la Universidad de Connecticut; y la Universidad Estatal Wright.

Formó parte de las secciones de estudio NIH: Biología eritrocitos y leucocitos (ELB), y el desarrollo y función celular (CDF-2). Él es un miembro permanente de la inmunidad innata y la inflamación (III) NIH Secciones Estudio y la Señalización Molecular, Celular y Biología Molecular básica de la American Heart Association (AHA) Consorcio de Investigación.

Ha publicado 90 artículos de investigación originales en revistas de revisión por pares (nombre de PubMed: Gómez-Cambronero, J.), y se ha presentado ampliamente a nivel nacional e internacional en conferencias de investigación y universidades. También ha publicado cuentos de ciencia ficción y artículos relacionados con la ciencia laico en revistas literarias españolas.

La organización de un taller de escritura de subvención

El Dr. Cambronero es el presidente del Comité de Desarrollo Profesional de la Sociedad de Biología de Leucocitos (SLB), cuya misión es proporcionar oportunidades de educación para los científicos e inmunólogos junior. Él desarrolló y organizó el Taller Anual sobre "Cómo escribir su primera beca de investigación" con consejos para estudiantes de posgrado y profesores jóvenes en carácter subvencionable de subvenciones del NIH, que tuvo lugar en Kansas City, Mo., (septiembre de 2011) y en Maui, Hawaii (noviembre de 2012).

Talleres

- Escribir un Primera propuesta de subvención - Sociedad para la Biología de Leucocitos (PDF)

- "Cómo escribir su primera Beca de Investigación" Taller - Sociedad para la Biología de Leucocitos (PPT)

 Ciencia disponible para el público en general

Al Dr. Cambronero se le ocurrió la idea y el Paseo del Sistema Solar diseñado (Un paseo por el sistema solar) en el Ayuntamiento de Manzanares (Castilla-La Mancha, España). Se trata de un modelo a escala del Sistema Solar, donde las representaciones del Sol y los planetas se han colocado a lo largo de una trayectoria a lo largo de un parque público, de acuerdo con una escala que reduce los millones de kilómetros en el cosmos a metros del parque. Las representaciones reales del Sol y los planetas son esferas construidas en fibra de vidrio, enmarcados en prismas rectangulares o "monolitos" de acero oxidado, que mide unos dos metros de altura cada uno. 

El objetivo del "Paseo del Sistema Solar" es para el visitante a obtener una comprensión y apreciación del funcionamiento del Sistema Solar en un "hands-on", "walk-through" del modelo. Dr. Cambronero quería asegurarse de que la ciencia se explica y se puso a disposición del público en general. Se espera que este proyecto llegue a todo las generaciones más jóvenes, animándolo a interesarse por las maravillas de la ciencia. 

Visita http://www.paseodelsistemasolar.manzanares.es para más información.

AVANCE CONTRA EL CANCER DE MAMA 
Y LA METASTASIS